A 4-hidroxi-izoftálsav fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása

4-HIDROXYIZOFTALIO sava szalicilsav Kolbe-Schmitt reakció során történő előállításának mellékterméke, és megállapították, hogy a'barna por' egyik fő alkotóeleme; a szalicilsav tisztítására szolgáló szublimációs folyamatból származó maradékok1 • Egy tipikus'barna por'. mintájának elemzése; kimutatta, hogy 10 százalék szalicilsavat, 82 százalék 4-hidroxi-izoftálsavat és 3 százalék 2-hidroxi-izoftálsavat tartalmaz, valamint némi szervetlen anyagot is.

Ebből a forrásból tehát potenciálisan jelentős mennyiségű 4-hidroxi-izoftálsav áll rendelkezésre, amelynek kémiáját a Kémiai Kutatólaboratórium Kolbe-Schmitt reakciójával kapcsolatos kutatási program részeként vizsgálják•. A szalicilsavhoz való szerkezeti hasonlósága alapján a Kémiai Kutatólaboratóriumban azt javasolták, hogy a 4-hidroxi-izoftálsav is rendelkezhet hasonló farmakológiai tulajdonságokkal. Ennek megfelelően 1954 februárjában Ware-ban farmakológiai vizsgálatot indítottak, és mivel az eredmények kedvezőek voltak, biokémiai vizsgálatokra is sor került.

A kezdeti kísérletekben a gyógyszereket intraperitoneálisan adták be, az aszpirint és a ftálsav-származékokat 5%-os gumiakácmézgában szuszpendálták. A fájdalomcsillapító teszteknél a Green, Young és Godfrey3 analgeziométer egyszerűsített formáját használták, amely a fiatal patkány csikorgásának kiváltásához szükséges, a farok hegyére kifejtett nyomás alapján méri a reakciókat. Ez a módszer azt mutatta, hogy a 4-hidroxi-izoftálsav kétségtelenül fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik, medián effektív dózisa 303 (261-353 határérték) mgm. kgm-enként. Összehasonlító vizsgálatokban a kodein aktivitásának 4,1 százalékát (3,2-5,5 határérték) mutatta ki. A medián halálos dózis (LD50) fiatal patkányoknál 1071 (968-1185 határérték) mgmm volt. kgm-enként, és 600 mgm-es dózisban. kgm-enként. mind a nyolcvanhét patkány tolerálta, amely megkapta. A 4-hidroxi-izoftálsav LD50-értékének összehasonlítása a kodeinre vonatkozó publikált adatokkal4 azt mutatja, hogy a kodein toxicitásának körülbelül 10 százalékát birtokolja. A 4-hidroxi-izoftálsavhoz képest az aszpirin mérgezőbb és kevésbé hatékony volt. Az LD50 541 (485-603 határérték) mgm volt. kgm-enként, és 300 mgm-es dózisban. Minden patkány tolerálta a per kgm-t, de nem mutatott fájdalomcsillapító hatást, bár úgy tűnt, hogy a nagyobb dózisok igen. Nyulakon végzett lázcsillapító hatás összehasonlító vizsgálatai során azt találták, hogy a 4-hidroxi-izoftálsav körülbelül olyan hatékony, mint az aszpirin a Proteus vulgaris-ból származó pirogénkészítmény által okozott láz ellen.

Mivel a 4-hidroxi-izoftálsav az aszpirinhez hasonló, de annál nagyobb klinikai értékűnek ígérkezett, krónikus toxicitási tesztet végeztek úgy, hogy a gyógyszert 0,5 és 1,0 százalékos étrendben adták be egereknek egy ideig. tizennégy hetes időszak. Ebben a kísérletben nagyon alacsony toxicitást mutatott, ugyanolyan nagyságú, mint a referenciaként használt aszpirin. Fájdalomcsillapító teszteket végeztünk 2-hidroxi-izoftálsavval, ftálsavval, tereftálsavval és izoftálsavval is. A 2-hidroxisav körülbelül ekvipotens volt a 4-hidroxival, míg a szubsztituálatlan savak csekély aktivitást mutattak.

A 4-hidroxi-izoftálsav patkányok általi kiválasztására vonatkozó előzetes vizsgálatok azt mutatták, hogy 24 órán belül. körülbelül 40 százaléka egy 10 mg-osnak. A gyomorszondán keresztül beadott adag változatlan formában a vizelettel, körülbelül 25 százaléka pedig a ürülékben ürült ki. A becslés módszere a sav vas-nitráttal való reakciója során kialakuló vöröses-lilás színen alapult. A savas hidrolízis nem növelte a szabad 4-hidroxi-izoftálsav mennyiségét, ami arra utal, hogy bizonyos konjugált formák hiányoznak a vizeletből, míg más lehetséges metabolitok, például szalicilsav, p-hidroxi-benzoesav és gentizinsav hiányát papírral igazolták. elektroforézis. Folyamatban vannak a klinikai vizsgálatok ezen eredmények lehetséges terápiás alkalmazásának vizsgálatára.